Vers le 2 octobre 1775, David, accompagne son maître Joseph-Marie Vien, qui vient d'être nommé directeur de l'académie de France à Rome, et deux autres lauréats, le premier prix de sculpture en 1774, Pierre Labussière et Jean Bonvoisin second prix de peinture en 1775[17]. Lors de son périple il s'enthousiasme pour les peintures de la Renaissance italienne qu'il voit à Parme, Bologne et Florence[18]. La première année de son séjour à Rome, David suit le conseil de son maître en se consacrant essentiellement à la pratique du dessin. Il étudie attentivement les Antiques, faisant des centaines de croquis de monuments, de statues et de bas-reliefs. L'ensemble de ses études composent cinq volumineux recueils in-folio[19]. Il réalise en 1776 un grand dessin, Les combats de Diomède (Vienne Graphische Sammlung Albertina) qui représente un de ses premiers essais dans le genre historique, essai qu'il concrétise deux ans plus tard avec Les funérailles de Patrocle (National Gallery of Ireland, Dublin) une étude de grandes dimensions peinte à l'huile, destinée à la commission de l'Académie des beaux-arts qui était chargée d'évaluer les envois des pensionnaires de Rome. Celle ci encouragea le talent de David, mais souligna des faiblesses dans le rendu de l'espace, l'obscurité générale de la scène et le traitement de la perspective[20]. Il peint aussi plusieurs tableaux dans un style emprunté au Caravagisme: deux académies d'homme, l'une intitulé Hector (1778) et la seconde dite Patrocle (1780), inspirée du marbre, Galate mourant du musée du Capitole, un Saint Jérôme une Tête de philosophe et une copie de la Cène du Valentin.

David, Académie dite Patrocle (1780), musée Thomas Henry, CherbourgDe juillet à août 1779, David se rend à Naples en compagnie du sculpteur François Marie Suzanne. Ce séjour où il visite les ruines d'Herculanum et de Pompéi est à l'origine de sa conversion au nouveau style inspiré de l'antiquité. Le peintre, plus tard, a écrit « Il me sembla qu'on venait de me faire l'opération de la cataracte […] je compris que je ne pouvais améliorer ma manière dont le principe était faux, et qu'il fallait divorcer avec tout ce que j'avais cru d'abord être le beau et le vrai »[21]. Des biographies anciennes ont suggéré que l'influence de l'amateur d'antiquité Antoine Quatremère de Quincy adepte des idées de Winckelmann et Lessing, et dont il aurait fait la connaissance à Naples, n'y fut pas étrangère[22], mais aucune source ne confirme une rencontre entre les deux hommes à cette époque[23].

Après ce voyage, il est sujet à une profonde crise de dépression qui dure deux mois, dont la cause n'est pas clairement définie. Selon la correspondance du peintre à cette époque, elle est due à une relation avec la femme de chambre de madame Vien, associé à une période de doute après la découverte des vestiges de Naples[24]. Pour le sortir de cette crise de mélancolie, son maître lui fait avoir une commande pour un tableau à thème religieux commémorant l'épidémie de peste survenue à Marseille en 1720, Saint Roch intercédant auprès de la Vierge pour les malades de la peste destiné à la chapelle du Lazaret de Marseille (musée des beaux arts de Marseille). Même si l’on perçoit quelques résurgences du caravagisme, l’œuvre témoigne d’une nouvelle manière de peindre chez David, et s’inspire directement du style de Nicolas Poussin en reprenant la composition en diagonale de l' Apparition de la vierge à saint Jacques le majeur (1629 musée du Louvre)[25] Achevé en 1780 le tableau est présenté dans une salle du palais Mancini et produit une forte impression sur les visiteurs romains. Lors de son exposition à Paris en 1781, le philosophe Diderot est impressionné par l'expression du pestiféré au pied de Saint Roch[26].